“药源性”糖尿病?哪些药物会诱发糖尿病?
药源性糖尿病(DIDM)是由药物引起的一种继发性糖尿病,影响因素众多且发病机制复杂。DIDM 的诱因主要分为药物因素和机体因素,其中药物因素主要包括药物的种类和剂量。机体因素方面,像身体质量指数过大、空腹血糖受损、糖耐量异常、糖尿病家族史、血管疾病史和妊娠期糖尿病史等也是诱发DIDM的风险因素。常见的导致糖尿病的药物有钙调神经酶抑制剂、糖皮质激素、降压药等。
一、钙调神经磷酸酶抑制剂
钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)是广泛应用于肝、肾等实体器官移植和自身免疫病的免疫抑制剂,其通过抑制钙调神经磷酸酶与T细胞核因子结合,进而抑制T细胞受体信号转导通路及白细胞介素-2转录发挥作用。
代表品:他克莫司、环孢素A
作用靶点及机理:胰岛β细胞功能障碍以及骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗是CNI诱发DIDM的主要途径。
二、糖皮质激素
糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素,包括皮质醇、皮质素和皮质酮等。糖皮质激素应用广泛、作用复杂,且随剂量不同而不同。
糖皮质激素可通过多种途径诱发DIDM,包括损伤胰岛β细胞功能和引起外周组织胰岛素抵抗等。糖皮质激素通过抑制胰岛β细胞的增殖与发育,减少胰岛素分泌;像:地塞米松。
三、降压药
降压药是通过影响交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和内皮素系统等发挥降压效果的一类药物。噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂更易诱发药源性糖尿病。
胰岛β细胞表面的腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)敏感性钾离子通道和L型钙离子通道控制胰岛素分泌,血糖升高使 ATP 敏感性钾离子通道关闭,胰岛素分泌增加,而噻嗪类利尿剂(如:氢氯噻嗪)增加尿钾流失,降低血清钾离子水平,阻断 ATP 敏感性钾离子通道和 L 型钙离子通道关闭,导致胰岛素分泌减少。
β受体阻滞剂(如:阿替洛尔)可减少胰岛素分泌,同时阻断β2受体以增强对胰岛素信号转导的拮抗作用,导致葡萄糖代谢紊乱,血糖升高;β1受体阻滞剂可减少心脏排血量,β2受体阻滞剂可降低外周血流向骨骼肌以及防止外周血管舒张,两者均可减少外周组织对葡萄糖摄取,引起胰岛素抵抗;造成糖原分解和血脂水平紊乱,包括三酰甘油(TG)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低,过量的TG在转运贮存过程中会消耗大量的胰岛素,导致机体胰岛素不足,血糖升高。
四、调脂及抗动脉粥样硬化药物
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)是目前临床应用最广泛的一类调脂及抗动脉粥样硬化药物,其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶,阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径,使胞内胆固醇合成减少,导致细胞膜表面低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体的数量和活性反馈性增加,减少血清胆固醇,发挥降脂作用。
近年研究显示,他汀类药物(如:洛伐他汀)诱发 DIDM 的途径主要包括抑制胰岛素分泌和降低胰岛素敏感性。在抑制胰岛素分泌方面,降低 GLUT2 的表达、降低辅酶 Q10 的含量和增加 LDL-C 的摄取等是他汀类药物致 DIDM 的主要途径。在降低胰岛素敏感性方面,他汀类药物可通过抑制HMG-CoA 还原酶活性或体内脂联素合成而诱发DIDM。
五、抗精神病药物
抗精神病药物主要用于治疗精神障碍,如精神分裂症和精神病心境障碍等。同时,此类药物可引起锥体外系反应、自主神经紊乱和内分泌代谢异常等多种不良反应,而 DIDM 是内分泌代谢异常不良反应中最主要的一种。抗精神病药物可阻断组胺 H1而增加食欲,并拮抗 5-羟色胺受体降低饱腹感,导致患者进食量增加。如果长期饮食过量,易引起肥胖,从而诱发DIDIM。
一、钙调神经磷酸酶抑制剂
钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)是广泛应用于肝、肾等实体器官移植和自身免疫病的免疫抑制剂,其通过抑制钙调神经磷酸酶与T细胞核因子结合,进而抑制T细胞受体信号转导通路及白细胞介素-2转录发挥作用。
代表品:他克莫司、环孢素A
作用靶点及机理:胰岛β细胞功能障碍以及骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗是CNI诱发DIDM的主要途径。
二、糖皮质激素
糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素,包括皮质醇、皮质素和皮质酮等。糖皮质激素应用广泛、作用复杂,且随剂量不同而不同。
糖皮质激素可通过多种途径诱发DIDM,包括损伤胰岛β细胞功能和引起外周组织胰岛素抵抗等。糖皮质激素通过抑制胰岛β细胞的增殖与发育,减少胰岛素分泌;像:地塞米松。
三、降压药
降压药是通过影响交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和内皮素系统等发挥降压效果的一类药物。噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂更易诱发药源性糖尿病。
胰岛β细胞表面的腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)敏感性钾离子通道和L型钙离子通道控制胰岛素分泌,血糖升高使 ATP 敏感性钾离子通道关闭,胰岛素分泌增加,而噻嗪类利尿剂(如:氢氯噻嗪)增加尿钾流失,降低血清钾离子水平,阻断 ATP 敏感性钾离子通道和 L 型钙离子通道关闭,导致胰岛素分泌减少。
β受体阻滞剂(如:阿替洛尔)可减少胰岛素分泌,同时阻断β2受体以增强对胰岛素信号转导的拮抗作用,导致葡萄糖代谢紊乱,血糖升高;β1受体阻滞剂可减少心脏排血量,β2受体阻滞剂可降低外周血流向骨骼肌以及防止外周血管舒张,两者均可减少外周组织对葡萄糖摄取,引起胰岛素抵抗;造成糖原分解和血脂水平紊乱,包括三酰甘油(TG)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低,过量的TG在转运贮存过程中会消耗大量的胰岛素,导致机体胰岛素不足,血糖升高。
四、调脂及抗动脉粥样硬化药物
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)是目前临床应用最广泛的一类调脂及抗动脉粥样硬化药物,其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶,阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径,使胞内胆固醇合成减少,导致细胞膜表面低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体的数量和活性反馈性增加,减少血清胆固醇,发挥降脂作用。
近年研究显示,他汀类药物(如:洛伐他汀)诱发 DIDM 的途径主要包括抑制胰岛素分泌和降低胰岛素敏感性。在抑制胰岛素分泌方面,降低 GLUT2 的表达、降低辅酶 Q10 的含量和增加 LDL-C 的摄取等是他汀类药物致 DIDM 的主要途径。在降低胰岛素敏感性方面,他汀类药物可通过抑制HMG-CoA 还原酶活性或体内脂联素合成而诱发DIDM。
五、抗精神病药物
抗精神病药物主要用于治疗精神障碍,如精神分裂症和精神病心境障碍等。同时,此类药物可引起锥体外系反应、自主神经紊乱和内分泌代谢异常等多种不良反应,而 DIDM 是内分泌代谢异常不良反应中最主要的一种。抗精神病药物可阻断组胺 H1而增加食欲,并拮抗 5-羟色胺受体降低饱腹感,导致患者进食量增加。如果长期饮食过量,易引起肥胖,从而诱发DIDIM。